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解密幕后“药神”FDA

出处:国际 作者:记者 陶凤 实习记者 汤艺甜 网编:王巍 2018-07-12

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走进门时,是互不相识、毫无关联的陌生人;当审核过后,走出FDA的大门,审查成员和药企却成了利益攸关的双方。近日,世界顶级学术期刊《Science》连发两文“控诉”的美国食品药品监督管理局(简称“FDA”)“旋转门”引发热议。作为全球最公正、最权威的新药审批机构,FDA制度的严格人尽皆知。虽然审批法案不断更新,但如何更好地保护公众健康和推动医疗创新仍旧是FDA面临的永恒议题。

“迟到的利益”

《Science》在调查报告中讲述了一名曾经在伊拉克服役的美国陆军士兵,因为“药物混合中毒”于2011年去世,这些药物中就包括 AstraZeneca公司最畅销的抗精神病药物Seroquel。在Seroquel被批准上市前,由于曾有过类似心脏死亡的记录,两名FDA审查委员会顾问曾纠结是否给出同意牌,但因为AstraZeneca极力声称这只是最坏情况下的最小概率,最终Seroquel获得批准上市。

上市后临床应用证据显示,心脏猝死问题是真实存在的。2011年,FDA要求增补Seroquel严重不良反应标签中应当添加警示“心脏猝死”严重不良反应。

FDA与AstraZeneca公司的故事并没有就此结束。根据《Science》披露,在随后的几年中,不少FDA的审查顾问收到了来自AstraZeneca及其竞争对手的财政支持,最大的一笔流向了曾经参与审查的心脏病专家Christopher Granger,其中6300美元来自AstraZeneca,130万美元来自竞争对手。

这种隐藏在FDA审查之后“迟到的利益”绝非仅此一例。《Science》对2013-2016年间美国联邦“公开支付”网站的记录进行分析后发现,107位在此期间参与FDA新药审查的专家中,有40人后来从新药制造公司或其竞争对手那里获取了超过1万美元的资金,其中有26人事后获得的资金数额超过10万美元,更有7人获利逾百万美元。

高标准的证明

八年前的7月,在马里兰州的某酒店,由8名审核人员(7名医学专家和1名患者代表)组成的审核团队,正在审核一种心血管方面的新药。这一组审核人员所做的事,是FDA几十个审核团队的日常。

一直以来,作为最权威的国际医疗审核机构之一,FDA执掌着全美甚至全球的健康命脉。通过FDA认证的食品、药品、化妆品和医疗器械等产品,被公认为是对人体有效且能确保安全的产品,是品质与效果的最高标准证明。

FDA评审人员在药品审批中发挥着至关重要的作用。他们负责整理递交资料和数据,向评审专家委员会提供证据或按照FDA的规程做出是否批准上市的决定。

FDA的高声誉来自于美国严格的新药审批制度。当一个化合物通过了临床前试验后,需要向FDA提交新药临床研究申请,以便可以将该化合物应用于人体试验。

如果在提交申请后30天内FDA没有驳回申请,那么该新药临床研究申请即被视为有效,可以进行人体试验。所有临床方案必须经过机构审评委员会(Institutional Revuew Board,IRB)的审查和通过。每年必须向FDA和IRB汇报一次临床试验的进程和结果。

每一项新药在上市之前,经过多次动物及人体临床试验安全后,才能正式向FDA提交新药申请。期间FDA的审查委员会审核全部的实验数据,以及药品的代解机制数据,并且会进行实地考察,从公司资质到产品生产流程每一个环节都要经过严格提问。

一旦FDA批准新药申请后,该药物即可正式上市销售,供医生和病人选择。但是还必须定期向FDA呈交有关资料,包括该药物的副作用情况和质量管理记录。对于有些药物FDA还会要求做第四期临床试验,以观测其长期副作用情况。

评审员的去向

为了避免身陷与医药企业的纠缠,FDA也有一套严格的审查程序,以避免财务关联。在聘请新药评审顾问时,会审核他们是否与医药公司存在财务关联度,要求顾问小组成员提前披露其与制药公司的财务关系,且必须证明所提供信息的真实和完整性。

中国国际经济研究中心经济研究部副研究员刘向东在接受北京商报记者采访时称:“FDA这个制度是完善的,但在执行过程中可能会出现一定的偏差,并不意味着这一套制度就是有问题的。”

《Science》称,“事后付费”模式很少被发现,这就让医药公司有机可乘。《华盛顿邮报》曾报道,2012年,制药商们花在美国消费者身上的费用仅30亿美元,而据估计直接面向医疗专业人士的费用高达240亿美元,是前者的8倍。

就FDA本身而言,一方面设有严格事前审查机制,但对于事后评审委员的去向却很少把控,他们在评审后可以自由选择工作,如“跳槽”去医药企业工作。2016年BMJ一份研究显示,九年间在FDA从事血液肿瘤学药物审查的55名雇员中,共有26名选择转行,而其中15名就职于生物制药行业,或为其提供咨询服务。

现任局长Scott Gottlieb自己也“深陷药企的关系网之中”,上任前曾长期担任医药公司和生物医药企业的顾问和董事会成员,还曾是生物医药风投公司New Enterprise Associates的合伙人。有分析认为,Scott Gottlieb可能成为FDA史上与业界联系最紧密的局长。

FDA的这道“旋转门”意味着权力和利益的博弈,正如BMJ论文合作者、俄勒冈健康和科学大学血液肿瘤学家Vinay Prasad所说的:“当你离职后的头号雇主坐在你对面时,你就不会成为一个严格的管理者。”

提速的审批

上世纪80年代艾滋病肆虐,FDA严格的审批制度被迫“提速”。在此之前,一个公司通常需要花费5亿美元资金,用12-15年的时间才能让一个新药从试验室走入市场。

此后,FDA的新药审批时间一缩再缩,从1987年的33个月迅速降到1992年的19个月,而到了1996年部分药物的审批时间只需10周。目前,FDA有四种新药审批通道,包括加速审批(1992)、优先审批(1992)、快速通道(1997)、突破性疗法通道(2013)。

刘向东向北京商报记者介绍,由于美国专利制度的保护,医药市场上的药价较高,而很多仿制药难以上市。特朗普上台后,继续推行放松监管的政策,要求FDA加快新药审批速度。FDA与特朗普政府达成一致立场,试图通过医药市场内部的竞争来压低价格。

FDA现任局长Scott Gottlieb曾提出,FDA对药物疗效和安全性过于追求学意义的确定性,给新药上市带来阻碍;相比新药,已经通过审批的老药竞争不够,使得仿制药开发成本从过去的100万美元升高到现在的2000万美元。

此后,治疗癌症、心脏病、基因疾病的药物纷纷加入到“快速审批”的大军中,FDA也随之收到众多亟待审批的药物,这对FDA的人力、物力以及财力提出巨大挑战。审批时间的缩短在一定程度上让一些救命药加速上市,解决了部分病患的燃眉之急,但也因为审批不严谨而造成了对公众健康的损害。

2009年上市的武田Uloric,是近40年来FDA批准的第一个用于治疗高尿酸症的痛风药物,但今年却被美国消费者团体Public Citizen请求下架并撤出全美市场,称“有充分证据表明Uloric造成的严重心血管损害超过了其他所有的临床收益。”

据,1993-1996年,FDA批准上市的药物有1.6%最后因为安全问题被下架;而到了1997-2000年,FDA批准的药物有5.3%被召回;再到2012年,全年就有价值5亿美元的问题医疗设备退市。

随着新药审批的加速,越来越多的新药排队候审,这对FDA的人力、物力、财力等各方面都是巨大的挑战。为了缓解财政压力,从1992年开始,FDA推出了《处方药使用者付费法案》,此后不断完善巩固,并继续推出《仿制药使用者付费法案》、《医疗器械使用者付费法案》等,使用者付费程序的主要目的是帮助FDA完成其保护公众健康和推动医疗创新的使命,这些费用能够补充FDA的资金缺口。

北京商报记者 陶凤 实习记者 汤艺甜/文 李烝/制图

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